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报告[2，3]。86例甲状腺乳头状癌中，男13例，女73例，男女比为1∶5.61，年龄19～67岁，30～40岁年龄段39例，占本组病例总数的45.34%。首发症状为颈部无痛性肿块，生长较缓慢，随吞咽上下移动，部分病例有颈部压迫感。临床多以甲状腺腺瘤、结节性甲状腺肿、甲状腺囊肿行手术切除。3例因颈部淋巴结肿大就诊，取活检诊断为转移性乳头状癌，遂行同位素扫描，发现甲状腺冷结节，手术切除后病理诊断甲状腺乳头状癌。
1.2 检查方法
标本为我院外科和友邻医院手术切除的甲状腺肿块或次全、全切甲状腺。10例曾行术中快速石蜡切片检查，59例行冰冻切片检查。17例未行术中快速病理检查，术后做石蜡切片。快速组织处理仪购自江苏华萃电子仪器公司，冰冻切片机为Leica 1850型，工作温度设置为摄氏-22℃，冷冻4～5 min，5 μm切片，石蜡切片厚5 μm，HE染色，光镜观察。18例加做TG、EMA、CEA、CK19、34BE12、galectin-3免疫组织化学染色，SP法，试剂购自迈新公司，广州安必平医药科技公司。以PBS缓冲液代替一抗作阴性对照，已知阳性片和内对照作阳性对照，按试剂说明书操作。
2 结果
2.1 巨检
肿瘤位置依据手术医生标识结合影像检查结果而定：左侧叶31例，右侧叶33例，峡部 7例，14例峡部与侧叶同时受累及（肿瘤体积大或多灶性）。无包膜或包膜不完整，质地较腺瘤稍硬，切面肉红色或灰白色，部分呈囊状，腔面有乳头状或颗粒状突出物，见图1。1例为弥漫型，整个甲状腺弥漫肿大，质硬，似木样甲状腺炎，有砂砾感。
2.2 镜检
86例中有15例肿块最大直径在1 cm以下，为微小乳头状癌，最小者仅0.3 mm。64例见1～3级或多级分支乳头，占74.4%，核空，呈毛玻璃样，核重叠，有纵行沟纹并见核内假包涵体（图2、图3）。瘤中混有多少不等的滤泡和小梁结构以及许特莱细胞、鳞状细胞和梭形细胞、巨细胞。78例见肿瘤组织侵犯包膜或突破包膜，46例见血管内瘤栓，占53.5%，36例见砂砾体，占41.9%，分布于乳头间质和纤维组织中。65例见不同程度的促纤维组织增生反应（75.6%）。7例为滤泡亚型，滤泡拉长变形，在正常滤泡间穿插（图4），在纤维组织中穿插（图5）。癌旁甲状腺组织中常有淋巴细胞浸润，并见淋巴滤泡形成。22例与结节性甲状腺肿并存，8例与桥本氏病并存，与滤泡型腺瘤并存4例。
2.3 免疫组化标记
肿瘤细胞CK19（+）（图6），EMA（+）（图7），galectin-3（+）（图8），肿瘤邻近区域甲状腺滤泡上皮则为阴性。
3 讨论
3.1 诊断要点
甲状腺滤泡上皮分化的恶性肿瘤主要有乳头状癌和滤泡癌。滤泡癌有世界公认的恶性诊断标准，容易达成共识。但乳头状癌的诊断常让病理医生深感困惑。新版的WHO肿瘤分类诊断标准系列中确立的甲状腺乳头状癌的定义是：恶性上皮性肿瘤显示滤泡分化的形态和特征性的核。也就是说甲状腺乳头状癌要符合三个条件：①恶性上皮性肿瘤；②滤泡上皮分化；③特征性的核。在实际工作中，将其概括为主要标准和次要标准，主要诊断标准有：卵圆形的核，拥挤重叠，毛玻璃样核及核沟，砂粒体；次要标准有：发育不良的乳头，拉长或不规则的滤泡，核内假包涵体，滤泡腔内多核组织细胞，深染的类胶质。诊断的成立需要三条主要标准，或至少两条主要标准加至少四条次要标准[4]。真假乳头的辨认不再是诊断和鉴别诊断的主要依据。滤泡癌的诊断要找到肯定的包膜血管侵犯，乳头状癌强调的是核的特征，但浸润性生长仍具有重要的意义，特别是在冰冻切片诊断时。除了包膜浸润、血管浸润外，乳头状癌有更重要的也是决定性的浸润方式：在甲状腺滤泡间浸润，在纤维组织中浸润，旺盛增生的滤泡上皮细胞与纤维不规则穿插。
3.2 漏诊和误诊的防范
①重视对大体标本的肉眼检查。对手术切除标本每隔0.2～0.3 cm作书页状剖面，灰白色点状区、结节、疤痕样组织要全面取材，钙化结节先在边缘部取材，脱钙后再根据其大小决定取材块数。有砂砾感的部位、颗粒样外观的部位要重点取材。②冰冻切片的同时加做印片细胞学检查。在冰冻切片中，标本未经固定、脱水处理直接冷冻后切片，乳头状癌的毛玻璃样核并不明显。时间紧迫加之取材的局限性，要找到典型的血管浸润并非易事，而印片的搜索范围广，固定相对充分，在印片上看到核沟和核内假包涵体的机会要大得多，再结合乳头结构，纤维间质反应和砂砾体的存在可作出诊断。近年来，细针穿刺技术的开展，使得一些甲状腺乳头状癌在术前得到确诊，被认为是一种创伤小、方便、经济的一种方法，大有取代冷冻切片的势头[5]。③注意与良性乳头鉴别。结节性甲状腺肿和腺瘤等良性病变的滤泡上皮常有乳头增生，真乳头状增生易误为乳头状癌。我们的体会是良性乳头较宽大，钝圆，细胞单层排列，核小、深染，位于基底，极向规则，无重叠，真假乳头常混合存在，乳头间无纤维间质。④甲状腺乳头状癌亚型多达13种，其中高细胞亚型和柱状细胞亚型侵袭性较强，应将其从典型的乳头状癌中区分开来[6，7]。
3.3 免疫标记在鉴别诊断中的作用
小于1 cm的微小乳头状癌肉眼和镜下均容易漏诊[8]，它是乳头状癌的早期阶段，乳头分支为1～2级，在核的特征不明显的情况下须做免疫组化助诊，滤泡亚型也常需免疫标记鉴别[9，10]。本组病例中有18例常规切片鉴别困难，主要就是微小癌和滤泡亚型，行免疫标记，CK19和galectin-3为强阳性。新近研究表明，CK19在经典型和其他亚型乳头状癌中强阳性表达，而在正常滤泡、滤泡癌、甲状腺腺瘤、伴有乳头状增生的甲状腺肿及桥本氏病中不表达或仅灶状弱阳性表达，说明CK19弥漫强阳性在甲状腺乳头状癌诊断上具有一定的特异性[11-14]。有学者认为若在良性乳头状病变中出现galectin-3阳性，提示该病变可能具有向甲状腺乳头状癌转化的趋势[15]。还有研究发现，CD56在甲状腺乳头状癌中不表达而在乳头状增生病变表达，与CK19和galectin-3的表达情况相反[16]，可以通过CD56阴性鉴别有/无PTC的可能。TPO结节性甲状腺肿伴乳头状增生时阳性表达而乳头状癌中阴性，在鉴别诊断中也可作为重要的参考标记物[17]。还有学者的研究显示syndecan-1和CK19联合应用不仅可以提高诊断的敏感性还可弥补CK19特异性较差的缺陷[18]，在EH形态观察的基础上，联合运用免疫组化检测，可提高乳头状病变诊断的准确性。但免疫组化不能作为唯一的诊断手段，要注意假阳性和假阴性有可能影响诊断的判定[19]。
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（收稿日期：2015-12-20） |
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发表于 2022-2-19 14:43:12